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腫瘤轉(zhuǎn)移是乳腺癌致死的最常見原因，在初次診斷后的10-32年期間，晚期乳腺癌復(fù)發(fā)率為15.53%，在第32年時累積復(fù)發(fā)率為16.6%[1]。

(資料圖)

雌激素受體（ER）陽性的乳腺癌占總病例數(shù)的70%左右，這種病理分型的乳腺癌可謂十分狡猾，雖然治療初期預(yù)后較好，但是在治療數(shù)十年后，仍然有較大的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險[2, 3]。

這是因為有少數(shù)休眠的播散腫瘤細(xì)胞（DTCs）持續(xù)存在，它們最初悄無聲息地潛伏在原發(fā)灶以外的部位，一旦被重新激活，便進入增殖狀態(tài)，最終形成轉(zhuǎn)移灶。所以，探究微環(huán)境如何調(diào)控DTCs的生存和激活，對于防治乳腺癌的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)具有重要意義。

近日，由英國癌癥研究院Clare Isacke領(lǐng)銜的研究團隊，在著名期刊《自然·癌癥》上發(fā)表論文，闡述了年齡相關(guān)的微環(huán)境變化調(diào)控ER陽性乳腺癌轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)的機制[4]。

他們發(fā)現(xiàn)，在年輕小鼠體內(nèi)，DTCs低表達血小板源生長因子C（PDGF-C），有利于腫瘤細(xì)胞在原發(fā)灶以外部位存活，但不足以形成臨床可見的轉(zhuǎn)移灶；而在老年小鼠或纖維化的肺中，環(huán)境中高水平的PDGF-C可促進DTCs增殖，并上調(diào)腫瘤細(xì)胞的Pdgfc水平，從而促進疾病進展。

本研究揭示了微環(huán)境中PDGF-C調(diào)節(jié)腫瘤進展的新機制，并且為預(yù)防ER陽性乳腺癌的轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)，提供了可能的治療靶點。

論文截圖

研究腫瘤遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)的調(diào)控機制，并不是一件容易的事。

要想用動物模型研究腫瘤復(fù)發(fā)，意味著不僅要在動物體內(nèi)實現(xiàn)DTCs長期存活、不被免疫系統(tǒng)清除，還要短時間內(nèi)不能成瘤、沒有臨床表現(xiàn)，等于是放個定時炸彈，還要求它不能立馬爆炸，這實在是種很難達成的微妙平衡。

Isacke團隊利用ER陽性乳腺癌的同系小鼠模型，將小鼠來源的腫瘤細(xì)胞移植到遺傳背景一致、免疫功能健全的小鼠體內(nèi)，成功實現(xiàn)了肺部定植，卻又不形成大轉(zhuǎn)移灶。

Isacke和他的同事注意到，在體外培養(yǎng)條件下，ER陽性的小鼠乳腺癌細(xì)胞系增殖不活躍，用ER陰性的乳腺癌細(xì)胞或正常肺成纖維細(xì)胞上清處理后，才能重新開始增殖；原位移植模型也不像ER陰性的細(xì)胞能形成明顯的轉(zhuǎn)移灶，在肺部和其他器官僅有單個DTCs，或形成小于10個細(xì)胞的細(xì)胞團。

ER陽性乳腺癌原位移植模型，肺部未見宏觀轉(zhuǎn)移

考慮到ER陽性乳腺癌長期潛伏的特點，研究人員推測，既然腫瘤可能在幾十年后才有轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)，會不會是衰老在其中起作用？

他們將年輕和年老小鼠模型進行了比較。在年輕小鼠體內(nèi)，肺部的DTCs呈單個細(xì)胞或小細(xì)胞團形式，且只有極少數(shù)處于增殖狀態(tài)；而在老年或纖維化的肺中，DTCs形成轉(zhuǎn)移灶的能力更強。

年輕（左）與年老（右）小鼠的肺部轉(zhuǎn)移情況

接下來，研究人員對年輕和年老小鼠的肺組織進行了RNA-seq分析，發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞激活以及纖維化相關(guān)的基因存在差異表達。于是他們又進一步探究了肺纖維化在ER陽性乳腺癌轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)中的作用。

果不其然，在肺纖維化的小鼠模型中，ER陽性乳腺癌細(xì)胞形成轉(zhuǎn)移灶的能力顯著增強。結(jié)合先前肺成纖維細(xì)胞培養(yǎng)上清可刺激ER陽性乳腺癌增殖的結(jié)果，研究人員推測老年小鼠體內(nèi)某些促纖維化因子加速了轉(zhuǎn)移灶的形成。

經(jīng)分析，Isacke團隊發(fā)現(xiàn)促纖維化的生長因子——PDGF家族的多個基因在年老和年輕小鼠肺部的表達模式并不一致。具體來說，在老年小鼠中，經(jīng)典的Pdgfa和Pdgfb低表達，而Pdgfc和Pdgfd表達較高；在肺纖維化的模型中，則只有PDGF-C蛋白表達顯著升高。要知道，在不同年齡的人類肺組織中，PDGF-C也呈現(xiàn)出類似的表達模式。

年輕（左）與老年（右）小鼠PDGF家族基因表達水平

除了在肺部具有年齡相關(guān)的表達差異之外，Pdgfc在腫瘤細(xì)胞中的表達水平也不是一成不變的。雖然體外培養(yǎng)的ER陽性乳腺癌細(xì)胞系Pdgfc表達水平很低，但從體內(nèi)直接分離出的ER陽性乳腺癌細(xì)胞卻高表達Pdgfc。并且，在老年小鼠腫瘤模型的肺部轉(zhuǎn)移灶中，Pdgfc表達水平也比年輕小鼠肺部的DTCs更高。

無論是從微環(huán)境還是從腫瘤自身來看，PDGF-C都可能與ER陽性乳腺癌轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)脫不了干系！

那么PGDF-C究竟對腫瘤和微環(huán)境分別有什么影響呢？原來，腫瘤細(xì)胞自身的Pdgfc表達主要促進DTCs在肺部形成更多散在的小細(xì)胞團，對原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移部位的腫瘤體積影響不大。換言之，只能讓腫瘤散若滿天“星”，卻聚不成一團“火”。光想靠腫瘤自身實現(xiàn)復(fù)發(fā)，也沒那么容易。

其實，動物體內(nèi)表達PDGF-C受體的主力是成纖維細(xì)胞，它們才是復(fù)發(fā)過程中PDGF-C的主要目標(biāo)。研究人員發(fā)現(xiàn)，PDGF-C可以促進成纖維細(xì)胞增殖與遷移，并且有助于成纖維細(xì)胞激活、向病灶處聚集。當(dāng)肺組織向著纖維化的方向發(fā)展，DTCs增殖和腫瘤復(fù)發(fā)不過就是順?biāo)浦鄣氖铝恕?/p>

到這里，PDGF-C“助紂為虐”的角色基本確定了，但同時它也可能成為有效阻斷轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)的靶點。Isacke團隊發(fā)現(xiàn)，PDGF受體抑制劑伊馬替尼可抑制腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）的活性，并且使轉(zhuǎn)移灶的體積與數(shù)量均減少。

伊馬替尼可縮小轉(zhuǎn)移病灶

腫瘤復(fù)發(fā)對于患者及其家庭而言，無疑是一記沉重的打擊。本研究不僅提出了ER陽性乳腺癌轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)的新機制，也進一步確認(rèn)了年齡帶來的復(fù)發(fā)風(fēng)險。未來，靶向PDGF-C的藥物若能成功應(yīng)用于臨床，或許將有助于減緩ER陽性乳腺癌的肺部進展，造福更多患者。

參考文獻：

[1] Pedersen RN, Esen B?, Mellemkj?r L, et al. The Incidence of Breast Cancer Recurrence 10-32 Years After Primary Diagnosis. J Natl Cancer Inst. 2022;114(3):391-399. doi:10.1093/jnci/djab202

[2] Ribelles N, Perez-Villa L, Jerez JM, et al. Pattern of recurrence of early breast cancer is different according to intrinsic subtype and proliferation index. Breast Cancer Res. 2013;15(5):R98. doi:10.1186/bcr3559

[3] Pan H, Gray R, Braybrooke J, et al. 20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence after Stopping Endocrine Therapy at 5 Years. N Engl J Med. 2017;377(19):1836-1846. doi:10.1056/NEJMoa1701830

[4] Turrell FK, Orha R, Guppy NJ, et al. Age-associated microenvironmental changes highlight the role of PDGF-C in ER+ breast cancer metastatic relapse. Nat Cancer. 2023;10.1038/s43018-023-00525-y. doi:10.1038/s43018-023-00525-y

來自：?奇點腫瘤探秘